Groupe de recherche sur l’inflammation vasculaire et le métabolisme : du laboratoire au chevet des patients et vice-versa

L’athérosclérose est directement liée à la formation de plaques de cholestérol sur les parois artérielles; ceci étant dit, il est désormais reconnu qu’elle est amorcée par un processus inflammatoire chronique qui se déclenche face à l’accumulation subendothéliale des lipoprotéines et auquel sont associées des réponses immunitaires innées et adaptatives. Il est également entendu aujourd’hui qu’une inflammation active des parois artérielles contribue à la formation des plaques athérosclérotiques, dont l’instabilité peut engendrer la rupture et ainsi causer un infarctus du myocarde. Par ailleurs, l’inflammation au niveau du myocarde après un événement ischémique joue un rôle clé, et la réponse immunitaire qu’elle suscite peut, à terme, entraîner la destruction du tissu cardiaque fonctionnel et, ultimement, l’insuffisance cardiaque.

Malgré tout ce que nous avons appris au sujet de l’effet exacerbant de l’inflammation sur les maladies cardiovasculaires, il n’existe toujours aucune thérapie qui la cible. Il importe par ailleurs de repérer le plus rapidement possible les sites actifs d’inflammation au niveau des parois artérielles afin, d’une part, de mieux stratifier les patients en fonction de leur degré de risque et, d’autre part, de dépister les personnes auprès desquelles une intervention urgente s’impose.

Objectifs de la cellule

Cette cellule d’innovation vise à déceler les mécanismes inflammatoires et métaboliques jusqu’ici inconnus qui sont à l’origine de la maladie cardiovasculaire (sur les parois artérielles et dans le myocarde), puis à exploiter les connaissances ainsi dégagées pour créer aussi bien des méthodes diagnostiques de pointe (à l’aide de marqueurs biologiques et de l’imagerie) que des thérapies personnalisées (fondées sur les petites molécules et le microARN).

Ses membres ont convenu de concentrer leurs efforts de collaboration sur des questions qui reflètent leur expérience collective, à savoir :

  • la régression de l’athérosclérose et la stabilité des plaques de cholestérol;
  • les marqueurs biologiques des plaques inflammatoires et instables;
  • l’imagerie d’une plaque athérosclérotique inflammée;
  • l’acide ribonucléique (ARN) non codant et les mécanismes génétiques de l’instabilité des plaques de cholestérol;
  • l’inflammation du myocarde après un événement ischémique;
  • la commutation métabolique associée à l’insuffisance cardiaque;
  • les mécanismes qui sous-tendent la resténose après la pose d’une endoprothèse;
  • l’intégration du métabolisme des lipides et des réponses inflammatoires;
  • les complications de l’athérosclérose liées au diabète;
  • les interactions entre d’autres maladies inflammatoires chroniques (notamment l’arthrite rhumatoïde) et l’athérosclérose.

Scientifiques de la cellule d’innovation

Chercheuse principale : Katey Rayner, Ph.D.
Cochercheuse principale : Ruth McPherson, M.D., Ph.D.

Membres de la cellule à l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO)
Rob Beanlands, M.D., Patrick Burgon, Ph.D., Rob deKemp, Ph.D., Girish Dwivedi, M.D., Ph.D., Benjamin Hibbert, M.D., Tom Lagace, Ph.D., Peter Liu, M.D., Lisa Mielnichuk, M.D., Terry Ruddy, M.D., Alex Stewart, Ph.D., Erik Suuronen, Ph.D., Derek So, M.D.

Autres membres de la cellule à Ottawa
Morgan Fullerton, Ph.D., Université d’Ottawa
Subash Sad, Ph.D., Université d’Ottawa
John Pezacki, Ph.D., Conseil national de recherches du Canada
Zemin Yao, Ph.D., Université d’Ottawa
Mary-Ellen Harper, Ph.D., Université d’Ottawa
Xiaohui Zha, Ph.D., Institut de recherche de L’Hôpital d’Ottawa (IRHO)
Alex Sorisky, Ph.D., IRHO

Le Groupe de recherche en inflammation et pathogénèse, ou « GRIP » (formé de plus de 20 scientifiques de la région d’Ottawa) est un partenaire clé de la cellule. Il étudie l’inflammation sous de nombreux angles, y compris les maladies infectieuses, le métabolisme, le système cardiovasculaire, l’auto-immunité, le cancer et les troubles neuroinflammatoires. Ses membres comprennent des scientifiques et cliniciens de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa, de L’Hôpital d’Ottawa, de l’IRHO, du Centre hospitalier pour enfants de l’Est de l’Ontario et de l’ICUO. Son comité directeur est composé de Subash Sad, Ph.D., de Paul MacPherson, M.D., Ph.D., d’ Alex Sorisky, Ph.D., de Zemin Yao, Ph.D., d’ Andrew Makrigiannis, Ph.D. et de Katey Rayner, Ph.D.

Projets pilotes en cours

La cellule mène plusieurs projets pilotes qui ont pour objet d’étudier l’interrelation entre l’inflammation, le métabolisme et la maladie vasculaire. Elle met à l’essai de nouveaux traceurs pour l’imagerie sous forme de tomographie par émission de positons (TEP) ou de tomographie par émission monophotonique (TEMP) pour établir leur capacité de déceler des plaques athérosclérotiques instables chez les patients atteints d’athérosclérose carotidienne symptomatique ou asymptomatique. Elle cherche par ailleurs à élucider les mécanismes jusqu’ici inconnus qui sont à l’origine de la maladie coronarienne chez les patients souffrant d’affections chroniques telles que le VIH et l’arthrite. La cellule a recours à des modèles animaux d’états pathologiques de même qu’à des modèles cellulaires d’activation inflammatoire basés sur des leucocytes primaires de source humaine ou animale (en l’occurrence, prélevés sur des souris). Elle se sert à ces fins de ses installations d’imagerie moléculaire préclinique ultramodernes, de même que des ressources du réputé Centre canadien de génétique cardiovasculaire Ruddy.

Sélection de publications de membres de la cellule d’innovation

  1. Zhang L, Chen X, Sharma P, Moon M, Sheftel AD, Dawood F, Nghiem MP, Wu J, Li RK, Gramolini AO, Sorensen PH, Penninger JM, Brumell JH, Liu PP. HACE1-dependent protein degradation provides cardiac protection in response to haemodynamic stress. Nat Commun. 2014 Mar 11;5:3430.

  2. Almontashiri NA, Fan M, Cheng BL, Chen HH, Roberts R, Stewart AF. Interferon-γ activates expression of p15 and p16 regardless of 9p21.3 coronary artery disease risk genotype. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 15;61(2):143-7.

  3. Robinson N, McComb S, Mulligan R, Dudani R, Krishnan L, Sad S. Type I interferon induces necroptosis in macrophages during infection with Salmonella enterica serovar Typhimurium. Nat Immunol. 2012 Oct;13(10):954-62.

  4. Singaravelu R, Chen R, Lyn RK, Jones DM, O’Hara S, Rouleau Y, Cheng J, Srinivasan P, Nasheri N, Russell RS, Tyrrell DL, Pezacki JP. Hepatitis C virus induced up-regulation of microRNA-27: a novel mechanism for hepatic steatosis. Hepatology. 2014 Jan;59(1):98-108.

  5. Croteau E, Renaud JM, Archer C, Klein R, DaSilva JN, Ruddy TD, Beanlands RS, deKemp RA. β2-adrenergic stress evaluation of coronary endothelial-dependent vasodilator function in mice using 11C-acetate micro-PET imaging of myocardial blood flow and oxidative metabolism. EJNMMI Res. 2014 Dec 16;4(1):68.

  6. Blackburn NJ, Sofrenovic T, Kuraitis D, Ahmadi A, McNeill B, Deng C, Rayner KJ, Zhong Z, Ruel M, Suuronen EJ. Timing underpins the benefits associated with injectable collagen biomaterial therapy for the treatment of myocardial infarction. Biomaterials. 2015 Jan;39:182-92.

  7. Hibbert B, Lavoie JR, Ma X, Seibert T, Raizman JE, Simard T, Chen YX, Stewart D, O’Brien ER. Glycogen synthase kinase-3β inhibition augments diabetic endothelial progenitor cell abundance and functionality via cathepsin B: a novel therapeutic opportunity for arterial repair. Diabetes. 2014 Apr;63(4):1410-21.

  8. Huan T, Rong J, Tanriverdi K, Meng Q, Bhattacharya A, McManus DD, Joehanes R, Assimes TL, McPherson R, Samani NJ, Erdmann J, Schunkert H, Courchesne P, Munson PJ, Johnson AD, O’Donnell CJ, Zhang B, Larson MG, Freedman JE, Levy D, Yang X. Dissecting the Roles of MicroRNAs in Coronary Heart Disease via Integrative Genomic Analyses. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Apr;35(4):1011-21.

  9. Rayner KJ, Esau CC, Hussain FN, McDaniel AL, Marshall SM, van Gils JM, Ray TD, Sheedy FJ, Goedeke L, Liu X, Khatsenko OG, Kaimal V, Lees CJ, Fernandez-Hernando C, Fisher EA, Temel RE, Moore KJ. Inhibition of miR-33a/b in non-human primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides. Nature. 2011 Oct 19;478(7369):404-7.

  10. Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC, Hussain FN, Temel RE, Parathath S, van Gils JM, Rayner AJ, Chang AN, Suarez Y, Fernandez-Hernando C, Fisher EA, Moore KJ. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2921-31.

Financement

Le financement de la cellule d’innovation sur l’inflammation vasculaire et le métabolisme provient de subventions de fonctionnement des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), de la Fondation des maladies du cœur et de l’AVC du Canada, du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie (CRSNG), du Réseau canadien pour les essais VIH, de Génome Canada et de divers partenaires au sein de l’industrie.

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